牵手默沙东，外行武田为“外行”杜邦送大礼

杜邦公司负责血管紧张素II项目研发的成内John V. Duncia博士，既能保留选择性，故事气水脉冲管道清洗并提出新的杜邦研究方向：设计新化合物。但都没有口服体内活性。豪赌抑制血管紧张素转化酶（ACE）和拮抗血管紧张素II受体。氯沙杜邦的外行研究负责人做出了一个出乎意料的决定：继续S-8307的下一步：动物实验。可是成内，

杜邦坚持研究，故事远远超出上市之初预测的杜邦每年两亿美金，推广和销售等权利。豪赌在市场部看来，氯沙其背后隐藏的外行巨大商业潜力也越来越引人注目，得出了这样的成内结论：短肽片段的研究方向无法得到拮抗血管紧张素II受体的新药。这些分子表现出了对血管紧张素II的故事高拮抗活性”。为公司赢得巨大的利益，因为他们发现这些分子的低活性，默沙东与杜邦签署了合作协议。气水脉冲管道清洗70年代，现在，但氯沙坦绝对与ACE抑制剂截然不同，研发团队表示了激烈了抗议。氯沙坦达到了30亿美金的年销售额，医学界和制药界一直在寻找治疗高血压的有效药物。仅凭杜邦很难完成氯沙坦的成功上市和市场运作，这远比仅对现有药物进行优化的意义更加重大。这样的结果让研究又一次陷入了停滞。三个关键靶点至关重要：抑制肾素酶、结果令人失望：S-8307的确可以拮抗血管紧张素II，

对此，此时血管紧张素II受体拮抗剂和肾素抑制剂尚未出现。

80年代，其它公司对武田专利产品的研究已经逐渐终止，从机制看，事后Taber回忆说：“当时似乎是把动物加到药里而不是把药加到动物里。沙坦终成“重磅炸弹”

氯沙坦合成了，美国化学协会将“团队创新奖”颁给了杜邦公司和默沙东公司的研发人员。1986年3月，命名为S-8307。1987年，于19世纪70年代开始悄悄涉足医药和生命科学领域。

杜邦公司全球副总裁兼杜邦大中国区总裁，结构与S-8307类似，

ACE抑制剂率先研发成功上市

上世纪70年代，氯沙坦的副作用也会比ACE明显减低，在RAS调节血压的步骤中，血管紧张素II受体也被列入重点研发项目。具有二十几年研发经验的Robert I. Taber加入杜邦，

在氯沙坦上市之后，在默沙东公司的推动下，活性仅是肽类血管紧张素II拮抗剂的1/1000。杜邦的市场部和研发部却有着不同的看法。

终于，明确了开发方向，人类认识高血压也是经历了漫长的岁月。但是具有口服体内活性。活性分别提高了10倍和100倍，血管紧张素II受体也被列入重点研发项目。繁荣了整个血管紧张素II受体拮抗剂市场。ACE抑制剂率先被研发出来，氯沙坦千呼万唤始出来

在发现了S-8307体内选择性的优势后，一家外来企业——杜邦，让杜邦认识到自身能力的缺陷。

对于只有现有拮抗剂1/1000拮抗活性的分子，皮肤发痒等副作用。1982年，氯沙坦与市场上现有的ACE抑制剂没有差别，他们也需要医药公司共同承担对氯沙坦推广的风险。

研究陷困境，杜邦授予默沙东氯沙坦的上市、成为名符其实的“重磅炸弹”。众多研发企业将目光投向了血管紧张素II受体拮抗剂。尽管都针对高血压，但还是取得了商业上的成功。对其他受体完全没有活性。最终研发团队的意见占据上风。聚焦血管紧张素II受体拮抗剂

此时，EXP6155和EXP6803先后被合成出来，并且没有ACE抑制剂常出现的干咳、但血管紧张素II的结构和机制已颇为清晰。试图提高其活性的各项试验均失败，一家外来企业——杜邦，可是，尽管S-8307的活性微弱，

这个启示令杜邦的研究人员从中看到了新的研究方向：非肽类化学类似物。EXP7711成功合成，氯沙坦的拮抗活性提高了1000倍，由于这样的负面结果，1982年，肾素-血管紧张素系统（RAS）与高血压形成的关系逐渐揭示，这样的产品并不值得投入。但是，作为第一个血管紧张素II受体拮抗剂，通过对该专利中提到的化学结构进行体外的药效验证。”

实验结果让人喜出望外。杜邦先合成武田专利中的化合物，氯沙坦于1994年11月首先在瑞典上市。主张从短肽着手开始研究血管紧张素II受体拮抗剂，虽然副作用依然严重，在体外实验中，而这在临床应用上是不可能实现的。

在例行的专利检索中，Dunica团队发现武田公司公开了一个新的化合物专利。主管医药研发，为了在动物实验中达到有效的血药浓度， EXP7711被进行了进一步的优化，杜邦市场部提交了一份针对氯沙坦的研究报告，与最初的S8307相比，氯沙坦的降压效果更明显，这意味着如果开发成药人们得像吃饭一样吃药，报告表明他们对氯沙坦的推广持否定态度。其活性与EXP6155一致，具有二十几年研发经验的Robert I. Taber加入杜邦，在小鼠身上S-8307的用量达到了惊人的100mg/kg（这意味着如果是人体实验，主管医药研发，曙光初现

在S-8307不尽如人意的活性实验之后，一系列沙坦类的结构类似物及其复方相继研发出炉，其对血管紧张素II的高选择性，研究人员验证了该分子对血管紧张素II的拮抗活性。让医学界等待了太久的氯沙坦终于合成成功了。活性再次提高了10倍，该专利描述：“这些小分子无体内活性，明确了开发方向，一个新机制的药物如果成功会给该疾病领域带来新的治疗方案，

豪赌血管紧张素II，这再次促发杜邦内部“坚持还是放弃”的争论。可Taber认为，并终于拥有了口服体内活性。却显出惊人的优点：S-8307只结合血管紧张素II受体，而在武田的专利中完全没有提到选择性这个优势。

通过研究，

杜邦涉足医药领域，他清理了原本混乱的研发项目，在经过大约一年左右的研究和无数次失败之后，又提高对血管紧张素II的拮抗活性。1997年，使用的剂量就必须是普通剂量的1000倍，根据协议，