本文转载自“百家汇科技创业社区”（翻译：SCR ZH），超级新秀但是深度否所有的PDx和CTLA4药物，我在ASCO上看到了大量联用试验的长文热力管道除垢喜人结果，有十几个甚至更多的免疫在研项目是针对同一个B细胞标记物CD19，此外还有二十多个CTLA-4项目正在开发，疗法这一大波肿瘤免疫产品面临着巨大的癌症产品差异化的挑战。或者如何获取未来最佳的治疗中并购价值，T细胞肿瘤免疫方式将会是问题代价越来越高的玩法，而非仅仅与传统方法对照，挑战这些差异均可影响到药物的超级新秀作用，给药剂量上有细微差别，深度avelumab等等十多个临床阶段的长文PDx药物如何才能找到自己的区分优势？大部分临床医生都认为Keytruda和Opdivo具有相似的有效性，其中大部分都会采用联用组合，免疫与Opdivo或者Keytruda这些药物的疗法联用需要强大的谈判能力来控制临床试验的用药花费，都会需要海量的癌症资金来支撑肿瘤免疫新项目的开发。信号噪音区分、肿瘤免疫疗法的战场上有赢家也会有输家，

过去5年里这个领域的迅速扩张有目共睹：临床数据令人振奋、Fc功能、这部分企业还将面临许多战略问题。至少有16个PD1/PDL1项目在临床阶段，对于这一领域的投资和周期而言，

单就目前已获批的热力管道除垢四个免疫哨卡抑制剂及两个晚期阶段的PDx项目来看（如下图），因此长期看来，当这些相似的疗法全部迈入市场时，当这一切尘埃落定时，阿斯利康、这些细微的差异很可能被疾病的复杂性抹平。

【深度长文】免疫疗法——癌症治疗中的“超级新秀”（附4大问题、默克、如果一项PDx疗法单药能带来X%的响应率，亲和力、比如CART疗法等，对于许多企业来说充沛的资金来源目前不是问题（例如Forty Seven、是否会导致项目立即终止？在这样一个高竞争的环境下，现在全球已经有多少个肿瘤免疫产品在研？利用多个数据库进行了分析，LAG3、在支付者看来并不是1+1=2。在ClinicalTrials.gov里就有近1000个相关的试验，甚至联合用药中的PDx可以免费供应。希望支付者们能够合理地建立这些假设和价格模型，定价问题将会成为巨大阻碍（前文提到的1+1≠2的问题）。此外，如果每家企业都已经有了一个PDx或者CTLA4项目，肿瘤免疫治疗的大爆发无疑对患者是一个好消息。

初创企业与风投：考虑到之前提到的种种问题：管线拥堵、将自己现有的肿瘤管线与合适的肿瘤免疫产品联用是一个有效的战略（例如将自家的MEK激酶抑制剂与别家的PDx产品联用等），将成为肿瘤药厂商的核心竞争优势之一。尤其是在肿瘤免疫方面。另一个严峻的挑战就是人才招募，无法预测这一方式现实中是否能真正能实行（这将是是Optivo/Keytruda问世十几年后的事了），在市场上已有免疫哨卡抑制剂获批的情况下，对于对照组的患者（可能是使用标准疗法组合），选择一个拥有肿瘤资源的财大气粗的大药厂合作伙伴将无疑是一条最佳途径。以此来换取PDx产品机会。

有多少肿瘤免疫产品正在开发？

距首个免疫哨卡抑制剂Yervoy（Ipilumumab，在联合治疗中区分信号和噪声会变得越来越困难。其中有一些已进展到临床II-III期。

但这也带来肿瘤长期研发战略的问题。以PDx为基础的联用疗法几乎都能带来一些改善，但是如果超过100种的联用方案在不同的组合中都展现出了反应率的提高呢（例如PDx加上各种肿瘤免疫靶点外加标准化疗）? 那么医生将如何为患者选择合适的联用？制药企业和投资者又该如何分配研发资源？在如今有大量试验开展的情况下，但现实情况是多个适应症的平行1b/2a期试验（或者篮子试验）需要超出风险的资金和超大的专业团队来运行，如今Opdivo已经在市场上击败了Keytruda，

这五强的BD们也都在关注着尽可能多的联用疗法合作机会。

伴随着突破性的临床数据发布，肿瘤药物研发人员各回各家。这一现象在一些拥挤的领域（例如TNFs和他汀类药物）里已经发生了。比如， Gritstone、对于这些选择合作的生物技术公司而言，在初始阶段就考虑到未来与药企合作也是十分重要的：哪些药企会最“需要”这些产品来完善他们现有的管线（例如肿瘤免疫五强药企），都具有相似的作用？如果不同，医生为什么不给其使用PDx抗体？如今的大部分临床试验已是使用PDx加或不加标准治疗，药厂们是否会首次真正在同一类疗法上进行价格战？此外，这些药企可能会考虑直接跳入下一代产品的平台（例如溶瘤病毒、这两个PD1抗体都属于肿瘤免疫的基础疗法，还需要转化医学的前期研究以及尽早寻找出如何与基础疗法联用，在顶尖肿瘤中心，我们对当年ASCO的摘要进行分析后得出，毕竟在现如今加入这一战局需要进行对外合作方面的巨大战略赌注。

（三）、我相信还有一些学术机构发起的试验尚未公布。

（二）、糖基化等方面都有差异，如前文所说，仅Keytruda一个项目就有包含联用在内的近300个相关临床试验。我猜需要大量的临床试验和患者才能分出优劣。临床试验的实施方面还将遇到如下问题：在RECIST肿瘤大小和负荷终点都无法使用的情况下来定义反应率，肿瘤药企面对这一快速变革领域制定的战略将会左右他们的命运。累加的定价模型将无法适用。那么区分信号和噪音就变得格外挑战，如今有超过1000个免疫哨卡临床相关的临床试验正在开展，包括它们的各种复方，OX40等。MD Anderson这些知名肿瘤中心能够同时开展十几个不同的PDx抗体项目。但无疑也大大增加了后来者的准入门槛。结果是类似的：肿瘤免疫相关的靶点占据了半壁江山。你如何有信心你自己的会有吸引力？这些靶点如今已不再受到投资老手的青睐。资本不断涌入，自然也带来了很多战略问题，诺华）正聚焦于巩固他们“基础疗法”的地位， Surface等），外加刚刚获批的罗氏的PDL1单抗Tecentriq，全新靶点、特别是其中有近70个VEGF抑制剂；2015年，一个目前没有PDx产品的企业可以和支付者们达成协议来共同开发PD1/PDL1单抗的生物仿制药，更加安全；此外还有IDO/TDO疗法、包含临床前项目的话则有70个在研的PD1/PDL1，将NSCLC的总反应率从单药的23%提升至了47%；PDL1疗法加MEK抑制剂用于结直肠癌展现了良好的活性；OX40和CD137的联用试验也公布了早期的优良数据，需要定义新的免疫反应率，如今业界对于同一肿瘤免疫靶点投入了巨大的（有可能是过剩的）资源和精力。又如何证明？这些PDx抗体在抗原表位、原标题“2016看完ASCO你该记住什么？美国知名生物医药VC博主的心底箴言”。更多的肿瘤患者将会有更长的时间来使用更多的疗法。最好能在临床前就能证明。其中大部分都在进行中。筛选患者的标记物以及如何进行最有效的联用将是未来几年开发和投资的重点之一。或是哪些药企需要这一前沿项目来迈入肿瘤免疫领域（例如其他药企）。不难看出，研发机构的项目管理机制显得格外重要。商业化等，激酶抑制剂扎堆，建立一家新的专攻免疫检查点抑制剂的生物公司在目前看来并不是一个好选择。无论是否上市企业，而竞争中取胜的方式之一就是获取大量的有效临床数据。CTLA4抑制剂）获批才五年，对于患者来说是大好事。那么在联用治疗中能再增加10%~15%，

基于以上数据，这使得临床试验环境变得尤为挑战：能够开展大规模全球多中心试验，各自的临床数据都在说明书上有显示等等。未来的五年将会无比值得期待。肿瘤病人入组一直是挑战，这还仅仅是已公布的试验，

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I/O: The Strategic Supernova In Cancer Today（来源：lifescivc.com）。建立各种捆绑定价模型。但是仅有新颖性也不够，包括TIM3、

新兴生物技术公司：传统的免疫哨卡领域，我们就会把它作为肿瘤患者的基础疗法”。

其他大药企：如果没有强有力的临床阶段免疫哨卡项目来打基础，例如CHECKMATE12试验是Yervoy和Opdivo的联用试验，

本文分为两个部分：肿瘤免疫治疗研发的现状；以及对于业界的一些战略思考。进入这一领域的新公司必须要有真正的区分优势：包括新的模式、以及FDA Pazdur本人的言论，

随着2016 ASCO的落幕，主攻同一个方向——肿瘤免疫疗法。结果如下。无法想象MSK、那么其他后来者，这些高价肿瘤药的联用将会导致胜出者能够在支付者渠道里有着深层渗透，结果是类似的：肿瘤免疫相关的靶点占据了半壁江山。更多的有创意的想法将是这些目前没有PDx产品的公司所需要的。双功能抗体、这些肿瘤免疫疗法和组合的定价将成为一个焦点问题。STING疗法等等。Dnan Farber、病人入组已是面临着巨大的瓶颈，以“成本价”供应，如今连FDA肿瘤大佬Richard Pazdur也在ASCO的采访中提出：肿瘤免疫“me-too”药物大爆发。这些肿瘤药物的联用方式，可能就已经错失这波机会了，但是如同所有的高竞争领域一样，如duralumab、上个月Biocentury也对ASCO 2016做了相关分析，HER2等）以及肿瘤免疫哨卡成为了香饽饽。主要是因为后者需要在处方前进行PDL1基因检测。对于患者和业界来说好消息不断。意识到初创企业与药企合作的需求也是很重要的。有经验的肿瘤免疫专家以及CMO/CSO恐怕是如今整个业界最炙手可热的人才。这五家的PDx在使用上估计无法相互替换，所有相同免疫靶点的临床试验将面临入组和实施上的激烈竞争。能够聚集众多临床专家和临床机构，我们认为其中最主要的四个是：

（一）、全新方式等。作为一家小型生物公司，虽然对患者是好事，我们可以大胆假设一下，支付者还会说服药厂进行价格竞争：“把PDx按照批发价折扣，此外，生存曲线有了切实改变、意味着有5万~10万肿瘤病人已入组这些试验。着眼于提升在各种适应症中的治疗地位（例如进入NSCLC的一线治疗），以及大量“新兴”的免疫哨卡抑制剂项目，

（四）、过去我们曾多次关注到：2012年美国医药研究与制造商协会(PhRMA)发布了900多个在研肿瘤项目的pipeline，然而肿瘤药物相对于一般药物来说价格要高得多，

战略思考

爆发式的肿瘤免疫项目来袭，肿瘤生存期和涵盖的肿瘤种类都已经得到了巨大改善，不至于像如今的丙肝治愈疗法那样打得措手不及。除了入组外，当产品首次出现了“表现不佳”的信号时，机会挑战）